Tua sorella ha il cancro, tu no. Eppure avete lo stesso DNA: la scienza ha una risposta

Due fratelli cresciuti nella stessa casa, con lo stesso patrimonio genetico ereditato dagli stessi genitori. Uno sviluppa un tumore a cinquant’anni, l’altro no. La domanda che ne segue — perché? — è rimasta senza risposta soddisfacente per decenni.

Fino ad aprile 2024, quando un team internazionale guidato dal biologo italiano Giacomo Cavalli, ricercatore all’Istituto di Genetica Umana del CNRS presso l’Università di Montpellier, ha pubblicato su Nature una scoperta che ribalta quarant’anni di oncologia: il cancro può svilupparsi senza alcuna sottostante mutazione del DNA, anche quando la modifica epigenetica che lo ha innescato era solo temporanea.

Per capire perché questo cambia tutto, bisogna fare un passo indietro.

Geni accesi e geni spenti: l’epigenoma come sistema operativo

Il DNA è spesso descritto come il “manuale di istruzioni” dell’organismo. Ma un manuale non serve a nulla se non si sa quali pagine leggere e in quale ordine. Questo lavoro di selezione è affidato all’epigenoma: l’insieme delle modifiche chimiche che si attaccano al DNA o alle proteine che lo avvolgono, decidendo quali geni vengono “letti” dalle cellule e quali restano silenziati.

A differenza del genoma, che si mantiene sostanzialmente costante per tutta la vita e in tutte le cellule, l’epigenoma cambia nel corso dell’esistenza ed è diverso da cellula a cellula. Due cellule con DNA identico possono esprimere geni completamente diversi — ed è proprio questo meccanismo che, nello sviluppo embrionale, permette a una stessa cellula progenitrice di dare origine a un neurone, a una cellula epatica o a un globulo rosso.

Il termine fu coniato nel 1942 dal biologo Conrad Waddington, che immaginò l’epigenoma come un paesaggio di colline e valli: ogni cellula, come una pallina, scivola verso il proprio destino biologico seguendo percorsi tracciati non solo dai geni ma dalle forze epigenetiche che modellano il terreno.

Cosa si modifica e come

Tra i meccanismi epigenetici più studiati c’è la metilazione del DNA: l’aggiunta di un piccolo gruppo chimico — un atomo di carbonio e tre di idrogeno (–CH3) — a specifiche porzioni del DNA. In genere la metilazione rende inaccessibili i geni coinvolti, mentre la sua rimozione permette che quegli stessi geni vengano trascritti. Quattro atomi, in sostanza, possono silenziare un intero gene.

L’altro meccanismo cardine riguarda gli istoni: le proteine attorno a cui il DNA si avvolge come un filo attorno a un rocchetto. Modificare chimicamente gli istoni — con l’aggiunta o la rimozione di gruppi acetili, fosforici e altri — cambia la compattezza del DNA in quella zona, rendendolo più o meno accessibile alla macchina trascrizionale della cellula.

Queste alterazioni sono influenzate dall’età e dall’esposizione a fattori ambientali: la dieta, l’esercizio fisico, i farmaci, le sostanze chimiche. In altre parole, l’epigenoma è la superficie su cui si scrivono le tracce di tutto ciò che viviamo.

La scoperta del 2024: il cancro senza mutazioni

Caratteristica	Alterazione genetica	Alterazione epigenetica
Modifica il DNA	Sì (sequenza)	No (solo “etichette”)
Reversibile	No	Teoricamente sì
Può causare tumori	Sì (consolidato)	Sì (dimostrato nel 2024)
Trasmissibile ai figli	Sì	Sì (in parte)
Bersaglio farmacologico	Difficile	Possibile

Tabella 1 — Differenze operative tra alterazioni genetiche ed epigenetiche nel contesto oncologico. Fonti: AIRC, Nature (Parreno et al., 2024).

Lo studio di Cavalli ha operato su Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta, uno degli organismi modello più utilizzati in genetica per via della sua biologia cellulare conservata rispetto a quella umana. I ricercatori hanno rimosso specifici fattori epigenetici — le cosiddette proteine del gruppo Polycomb, che risultano alterate in molti tumori umani — osservando un cambiamento nell’espressione di alcuni geni nelle cellule. Quando le proteine Polycomb sono state reinserite per ripristinare la condizione iniziale, i tumori non sono regrediti.

Una volta avviato, il meccanismo non è più reversibile, nemmeno quando si provveda a ripristinare lo stato epigenetico “normale” di Polycomb. La modifica epigenetica aveva innescato cicli di espressione genica anomala in grado di autoalimentarsi, indipendentemente dalla causa originaria. Il tumore era nato senza che una sola lettera del DNA fosse cambiata.

Perché i gemelli identici si ammalano in modo diverso

Il caso dei gemelli monozigoti è la dimostrazione più intuitiva di questo principio. Nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma le loro storie biologiche divergono fin dalla gravidanza. Le prime modifiche epigenetiche avvengono già durante la gestazione, e il numero di possibili alterazioni aumenta nel tempo.

Se uno dei due vive in una città con alta esposizione a inquinanti, sviluppa abitudini alimentari diverse, fuma o attraversa periodi di stress cronico, il suo epigenoma accumula tracce diverse da quello del gemello rimasto in un ambiente differente. Nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma crescendo si differenziano a causa dell’ambiente, dello stile di vita, delle emozioni e delle sofferenze provate, che possono cambiare l’espressione di alcuni geni, attivandoli o disattivandoli.

Maurizio Genuardi, Professore Ordinario di Genetica Medica all’Università del Sacro Cuore e Presidente dell’Associazione Italiana Familiarità Ereditarietà Tumori, ha sintetizzato la questione in questi termini: “Nello sviluppo di un tumore entrano in gioco alterazioni che, pur non modificando la sequenza del codice genetico, hanno un impatto significativo sul normale funzionamento dei geni, attivandone alcuni e reprimendone altri, così da causare, in alcuni casi, la crescita cellulare incontrollata tipica dei tumori”.

Come il cancro usa l’epigenetica a suo vantaggio

Nelle cellule tumorali, i meccanismi epigenetici vengono dirottati. Le cellule tumorali possono spegnere geni oncosoppressori attraverso un’eccessiva metilazione del DNA, pur senza mutarne la sequenza. Allo stesso tempo, possono attivare geni che favoriscono la crescita e la sopravvivenza cellulare.

C’è di più. L’epigenetica favorisce l’eterogeneità tumorale, cioè la presenza di cellule diverse all’interno dello stesso tumore. Questa variabilità rende il cancro più difficile da trattare. Due tumori con le stesse mutazioni genetiche possono rispondere in modo opposto alla terapia proprio perché i loro profili epigenetici divergono — un fattore che spiega parte della variabilità clinica tra pazienti con la stessa diagnosi.

Uno degli aspetti più rilevanti riguarda la trasmissione: le modificazioni epigenetiche, pur essendo teoricamente reversibili, possono essere trasmesse ai discendenti, influenzando il rischio di cancro non solo per l’individuo, ma anche per la prole.

Le terapie epigenetiche già in uso

La reversibilità delle alterazioni epigenetiche — a differenza di quella delle mutazioni genetiche — apre scenari terapeutici che la genetica classica non offre. Se un gene oncosoppressore è stato silenziato per ipermetilazione, è teoricamente possibile “riaccenderlo” con farmaci che rimuovono quell’etichetta chimica.

I cosiddetti “epifarmaci” — composti che agiscono sulle alterazioni epigenetiche — sono già in uso per la cura di diversi tipi di tumore e sono molto studiati anche in combinazione con altre terapie più consolidate. Tra quelli approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ci sono l’azacitidina (commercializzata come Vidaza) e la decitabina: entrambi agiscono inibendo la metilazione del DNA e sono indicati principalmente per neoplasie ematologiche come la leucemia mieloide acuta e le sindromi mielodisplastiche. Nel luglio 2024 AIFA ha approvato Inaqovi — una combinazione di decitabina e cedazuridina — per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta non idonei alla chemioterapia di induzione standard.

Genuardi ha precisato che “le mutazioni genetiche sono per loro natura irreversibili, mentre le alterazioni epigenetiche possono essere corrette, grazie a trattamenti farmacologici specifici, che sono stati già utilizzati su un numero significativo di pazienti, in particolare affetti da neoplasie ematologiche”.