Colangiocarcinoma: cos’è, sintomi, cause e cure del tumore dei dotti biliari
Il colangiocarcinoma è un tumore maligno che origina dalle cellule epiteliali dei dotti biliari, le strutture che convogliano la bile prodotta dal fegato verso l’intestino tenue. È considerato un tumore raro, ma la sua incidenza è in aumento sia in Italia sia a livello globale. Secondo i dati AIOM, in Italia si stimano circa 5.500 nuovi casi l’anno, con una prevalenza leggermente superiore negli uomini e con picco di insorgenza tra i 60 e i 70 anni.
Il principale problema clinico del colangiocarcinoma è la diagnosi tardiva: nella maggior parte dei casi il tumore non produce sintomi nelle fasi iniziali, e quando i sintomi compaiono la malattia è già localmente avanzata o metastatica. La sopravvivenza a cinque anni rimane inferiore al 20% in tutte le forme cliniche, con eccezione delle rare diagnosi in stadio molto precoce sottoposte a resezione chirurgica radicale.
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Le tre forme del colangiocarcinoma
Il sistema di classificazione più usato distingue il colangiocarcinoma in base alla localizzazione anatomica lungo l’albero biliare.
La forma intraepatica origina all’interno del parenchima epatico, dalle diramazioni più piccole dei dotti biliari. È quella con incidenza in crescita più rapida a livello globale. Clinicamente si comporta in modo simile all’epatocarcinoma ed è spesso scoperta come lesione epatica di natura da definire durante un’ecografia addominale eseguita per altri motivi.
La forma periepatica, nota anche come tumore di Klatskin, origina alla confluenza dei dotti epatici destro e sinistro (ilo epatico). È la forma più frequente, rappresentando circa il 50-60% di tutti i colangiocarcinomi. La sua posizione anatomica la rende particolarmente difficile da trattare chirurgicamente.
La forma distale origina nella porzione terminale del coledoco, nel tratto che attraversa il pancreas prima di sfociare nel duodeno. Condivide alcune caratteristiche cliniche con il tumore del pancreas e viene spesso diagnosticata in modo differenziale con esso.
Sintomi: cosa segnalare al medico
Il sintomo più caratteristico del colangiocarcinoma extraepatico è l‘ittero ostruttivo: colorazione gialla della pelle e delle sclere, causata dall’accumulo di bilirubina nel sangue per l’ostruzione del flusso biliare. L’ittero nel colangiocarcinoma è tipicamente indolore nelle fasi iniziali, il che lo distingue da altre cause di ostruzione biliare che provocano dolore associato.
Il prurito cutaneo intenso, spesso notturno, accompagna frequentemente l’ittero ed è causato dall’accumulo di sali biliari nel sangue. Le feci diventano acoliche (color argilla) e le urine ipercromiche (color marsala).
Tra gli altri sintomi: dolore addominale sordo nel quadrante superiore destro, perdita di peso non intenzionale, perdita di appetito, febbre (specialmente in caso di colangite associata) e stanchezza cronica.
Il colangiocarcinoma intraepatico può rimanere asintomatico a lungo e manifestarsi tardivamente con dolore addominale, calo ponderale e, meno frequentemente, ittero.
Qualsiasi ittero di nuova insorgenza, soprattutto in assenza di dolore acuto, richiede valutazione medica urgente.
Cause e fattori di rischio documentati
Il colangiocarcinoma nella maggior parte dei casi non ha una causa identificabile. Esistono però condizioni che aumentano significativamente il rischio di svilupparlo.
La colangite sclerosante primitiva (CSP) è il fattore di rischio più forte nei Paesi occidentali: si stima che il 5-15% dei pazienti con CSP sviluppi un colangiocarcinoma nel corso della vita. La CSP è una malattia infiammatoria cronica dei dotti biliari associata a malattie infiammatorie intestinali.
La cirrosi epatica e l’epatite virale cronica (sia B che C) sono fattori di rischio per la forma intraepatica, con un meccanismo simile a quello dell’epatocarcinoma.
I calcoli biliari intraepatici (epatolitiasi), rari in Europa ma comuni in Asia orientale, aumentano significativamente il rischio. Le cisti del coledoco congenite (malattia di Caroli) e altre malformazioni dei dotti biliari predispongono allo sviluppo del tumore nel tempo.
L’infestazione da Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis, parassiti delle vie biliari endemici in alcune aree del Sud-Est asiatico, è la causa principale nei Paesi ad alta incidenza. L’esposizione a thorotrast (mezzo di contrasto radiologico usato fino agli anni Cinquanta) è un fattore di rischio documentato nelle popolazioni esposte.
Fattori di rischio generali incluono l’obesità, il diabete mellito di tipo 2 e la sindrome metabolica, che aumentano il rischio della forma intraepatica.
Come si diagnostica
La diagnosi di colangiocarcinoma richiede una combinazione di esami strumentali e bioptici.
Gli esami di primo livello includono l’ecografia addominale (spesso il primo esame che evidenzia la dilatazione delle vie biliari) e la TC addominale con mezzo di contrasto, che permette di valutare l’estensione della malattia.
La risonanza magnetica con colangio-pancreatografia (MRCP) è l’esame di riferimento per la valutazione dell’albero biliare e per la caratterizzazione delle lesioni ileari. La colangiografia retrograda endoscopica (ERCP) permette sia la visualizzazione diretta dei dotti biliari sia il prelievo di cellule per analisi citologica e il posizionamento di stent per decomprimere la via biliare in caso di ittero ostruttivo.
I marcatori tumorali CA 19-9 e CEA possono essere elevati ma non sono specifici: valori molto elevati di CA 19-9 (sopra 129 U/mL) in presenza di colangite sclerosante primitiva hanno un valore diagnostico maggiore.
La diagnosi definitiva richiede la conferma istologica, ottenuta tramite biopsia percutanea o durante ERCP o, nel caso della forma intraepatica, chirurgicamente.
Stadiazione e prognosi
La stadiazione segue i criteri TNM dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Le tre forme cliniche hanno sistemi di stadiazione parzialmente diversi perché il comportamento biologico e la resecabilità cambiano a seconda della localizzazione.
La forma intraepatica utilizza criteri analoghi a quelli dell’epatocarcinoma. La forma di Klatskin utilizza la classificazione di Bismuth-Corlette per valutare l’estensione locale alla confluenza dei dotti epatici. La forma distale segue criteri legati all’infiltrazione del duodeno e del pancreas.
La prognosi è strettamente legata alla resecabilità chirurgica. Nei pazienti operati in stadio precoce la sopravvivenza a cinque anni può raggiungere il 30-40%. In stadio avanzato o metastatico la sopravvivenza mediana con la chemioterapia standard è di circa 12-14 mesi.
Trattamenti disponibili nel 2026
La chirurgia resettiva con margini liberi è l’unico trattamento potenzialmente curativo. Per la forma intraepatica si esegue una resezione epatica maggiore. Per la forma di Klatskin si richiede spesso una resezione epatica associata a resezione dell’ilo e ricostruzione biliare, con mortalità operatoria non trascurabile nei centri ad alto volume. Per la forma distale si esegue la duodenocefalopancreasectomia (intervento di Whipple).
Il trapianto epatico è considerato in casi selezionatissimi di colangiocarcinoma di Klatskin non resecabile in stadi molto precoci, all’interno di protocolli sperimentali in centri specializzati.
La chemioterapia standard di prima linea per la malattia avanzata o metastatica è la combinazione gemcitabina e cisplatino, con l’aggiunta di durvalumab (inibitore del checkpoint immunitario PD-L1) che ha migliorato la sopravvivenza in uno studio di fase III (TOPAZ-1).
Le terapie molecolari target rappresentano la svolta più significativa degli ultimi anni. Le mutazioni di IDH1 (presenti nel 10-20% dei colangiocarcinomi intraepatici) possono essere trattate con ivosidenib in seconda linea. Le fusioni di FGFR2 (presenti nel 10-16% dei colangiocarcinomi intraepatici) sono oggi trattabili con pemigatinib, infigratinib o futibatinib in seconda linea, con tassi di risposta del 20-40%. La caratterizzazione molecolare del tumore tramite sequenziamento NGS è oggi raccomandata da AIOM ed ESMO in tutti i pazienti con malattia avanzata.
La chemioterapia adiuvante con capecitabina dopo resezione chirurgica è raccomandata dalle linee guida BILCAP per ridurre il rischio di recidiva.
